定期對(duì)恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)的條件進(jìn)行分布試驗(yàn)，如對(duì)溫度和濕度等進(jìn)行驗(yàn)證是必須的，這對(duì)于符合FDA （美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的監(jiān)管要求非常關(guān)鍵。本應(yīng)用指南提供了-些方法，有助于驗(yàn)證項(xiàng)目符合（現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（cGMP）的要求，本應(yīng)用指南中所說的探頭、傳感器、數(shù)據(jù)記錄儀是可互換的，大多數(shù)建議的基礎(chǔ)是使用數(shù)據(jù)記錄議作為傳感設(shè)備。

    第1步——編寫驗(yàn)證計(jì)劃

    首先，書面定義驗(yàn)證目標(biāo)，創(chuàng)建--個(gè)所用方法的概要，并列出任何預(yù)計(jì)的障礙。在大多數(shù)情況下，這3項(xiàng)構(gòu)成了驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容，下面幾個(gè)注意點(diǎn)好以書面形式編入驗(yàn)證計(jì)劃。
    必須符合的法規(guī)與要求
    首先審核設(shè)施質(zhì)量指南中所列內(nèi)容（如：CFR210、211等），并查找近的修改或更新。盡管許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求提供受控空間的溫度分布試驗(yàn)結(jié)果，但并沒有規(guī)定任何具體方法，因此需要我們編制文件以說明合理的分布試驗(yàn)流程。
    要求監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)點(diǎn)
    數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)量受多種因素影響而不同，這些因素包括環(huán)境、溫度/相對(duì)濕度范圍和具體應(yīng)用。小型恒溫恒濕試驗(yàn)箱的分布試驗(yàn)所需的典型數(shù)量包括：
    九（9） ：在大多數(shù)情況下，這是恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)采樣點(diǎn)數(shù)量的限度（除了非常小的試驗(yàn)臺(tái)應(yīng)用）。具體包括兩層，每層4臺(tái)記錄儀放置于每個(gè)角，中央1臺(tái)。
    或者，十五（15） ：三層，4臺(tái)記錄儀放置于每個(gè)角，三層中央各1臺(tái)。
    或者，每層擱板上4臺(tái)或5臺(tái)記錄儀。
    每臺(tái)數(shù)據(jù)記錄儀擺放的位置
    建議放置記錄儀時(shí)以網(wǎng)格狀均勻分布，同時(shí)監(jiān)測(cè) 恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)因熱損耗和/或空氣流動(dòng)而導(dǎo)致的差位置也是很重要的。監(jiān)測(cè)恒溫恒濕試驗(yàn)箱各個(gè)角落和任何開口/通道附近將覆蓋大部分的差位置，但是，在恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)架設(shè)擱板可能要求確認(rèn)額外的差位置。將傳感器放置在溫控裝置的控制傳感器，或恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)任何報(bào)警傳感器的位置或附近。
    恒溫恒濕試驗(yàn)箱負(fù)荷
    分布試驗(yàn)是在空箱時(shí)進(jìn)行（為了運(yùn)行確認(rèn)-0Q），還是在恒溫恒濕試驗(yàn)箱裝滿產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行（為了性能確認(rèn)-PQ）？對(duì)于大多數(shù)制藥或生物技術(shù)應(yīng)用來講，兩項(xiàng)測(cè)試都很重要。要考慮到運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)對(duì)過程的影響。并且，有些監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求在驗(yàn)證過程中使用和小負(fù)荷。空箱可以被認(rèn)為是小負(fù)荷，也通常是箱內(nèi)溫度波動(dòng)壞的情況。
    跟蹤恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)空氣溫度
    跟蹤恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)產(chǎn)品的溫度，如溶液瓶中的溫度，有時(shí)被認(rèn)為更重要，原因是它使數(shù)據(jù)不容易受到門定期打開和關(guān)閉等輕微干擾的影響。
    測(cè)量的參數(shù)
    如果計(jì)劃存儲(chǔ)對(duì)濕度敏感的產(chǎn)品，那么恒溫恒濕試驗(yàn)箱除了溫度還要做相對(duì)濕度的分布試驗(yàn)。
    提取讀數(shù)的頻率
    典型的采樣頻率是每分鐘1次，或者5分鐘1次。但是，如同驗(yàn)證的大多數(shù)其他方面，要準(zhǔn)備論證采樣頻率，并把合理說明包括在計(jì)劃和/或方案中。
    分布試驗(yàn)的時(shí)間
    試驗(yàn)時(shí)間各不相同，可能須提供理由。典型的試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)度為24、48或72h，也偶爾有設(shè)施的分布試驗(yàn)時(shí)間需要1周、1個(gè)月甚至更長(zhǎng)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的恒溫恒濕試驗(yàn)箱和步入式恒溫恒濕試驗(yàn)箱，24 72h就足夠了。但是，對(duì)于內(nèi)部溫度受外部溫度影響的較大規(guī)模項(xiàng)目（如溫控倉庫），可能需要較長(zhǎng)的試驗(yàn)時(shí)間。較大型的恒溫恒濕試驗(yàn)箱可能還需要在夏季和冬季進(jìn)行試驗(yàn)，根據(jù)設(shè)施所在地的季節(jié)溫度變化情況而定。
    持續(xù)時(shí)間
    提前制定測(cè)試時(shí)間表可使驗(yàn)證技術(shù)人員放置好所有數(shù)據(jù)記錄儀，從而能夠同時(shí)開始和停止數(shù)據(jù)采集。
    重復(fù)測(cè)試的時(shí)間
    盡管有些行業(yè)只需要進(jìn)行初步確認(rèn)，但有些就要求定期重復(fù)進(jìn)行溫度分布試驗(yàn)。再一次對(duì)任何適用的規(guī)范進(jìn)行審核，并確保在驗(yàn)證計(jì)劃/方案中記錄下預(yù)定的測(cè)試頻率。-般來講，盡管初步確認(rèn)包括空載式驗(yàn)箱和滿負(fù)荷恒溫恒濕試驗(yàn)箱的分布試驗(yàn)，但隨后的重復(fù)確認(rèn)僅要求滿負(fù)荷恒溫恒濕試驗(yàn)箱的分布試驗(yàn)。
    其他類型的測(cè)試
    大多數(shù)情況下，監(jiān)管機(jī)構(gòu)只需要驗(yàn)證空載恒溫恒濕試驗(yàn)箱和滿負(fù)荷恒溫恒濕試驗(yàn)箱。但是，其它類型的測(cè)試可能會(huì)提供有價(jià)值的信息?？赡軐?duì)企業(yè)有用的兩種常見測(cè)試為：
    溫度恢復(fù)試驗(yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)使用與分布試驗(yàn)時(shí)同樣位置的相同探頭數(shù)量，測(cè)量時(shí)間間隔為15~ 30s。在恒溫恒濕試驗(yàn)箱溫度保持穩(wěn)定和數(shù)據(jù)記錄儀記錄數(shù)據(jù)時(shí)，恒溫恒濕試驗(yàn)箱門打開，打開時(shí)間通常是恒溫恒濕試驗(yàn)箱的正常運(yùn)行時(shí)間（可從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模恒溫恒濕試驗(yàn)箱的1min，到集貨區(qū)/收貨區(qū)使用的大型步入式恒溫恒濕試驗(yàn)箱的5min），然后關(guān)閉。數(shù)據(jù)采集持續(xù)到恒溫恒濕試驗(yàn)箱恢復(fù)到指定的工作范圍時(shí)為止。這一測(cè)試表明，在恒溫恒濕試驗(yàn)箱正常運(yùn)行期間，產(chǎn)品溫度沒有受到不良影響。
    絕緣導(dǎo)熱系數(shù)/溫度變化試驗(yàn)：此項(xiàng)試驗(yàn)也采用與分布試驗(yàn)相同的設(shè)置和測(cè)量時(shí)間間隔。在恒溫恒濕試驗(yàn)箱溫度保持穩(wěn)定和數(shù)據(jù)記錄儀記錄數(shù)據(jù)時(shí)，切斷恒溫恒濕試驗(yàn)箱溫控裝置的電源。數(shù)據(jù)采集時(shí)間通常持續(xù)12h。此項(xiàng)試驗(yàn)提供在停電情況下恒溫恒濕試驗(yàn)箱保持在指定工作范圍內(nèi)時(shí)間長(zhǎng)短的信息。此項(xiàng)試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)可有助于確定停電后產(chǎn)品是否受到不利影響，以及制定停電情況下將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到其他恒溫恒濕試驗(yàn)箱/設(shè)施的作業(yè)流程。
    以上問題許多都可以在過去的作業(yè)實(shí)踐、方案或標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP） 中找到答案。

    第2步——檢查設(shè)備與文檔

    在實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP） 的情況下，必須確保被用于執(zhí)行恒溫恒濕試驗(yàn)箱確認(rèn)的設(shè)備不僅適合作業(yè)，還必須處于良好工作狀態(tài)。這里涉及到兩個(gè)因素：
    用于這一應(yīng)用的記錄儀是否已被驗(yàn)證?好是設(shè)備制造商提供專門用途的IQ/0Q驗(yàn)證協(xié)議。
    傳感器目前是否在校準(zhǔn)期內(nèi)?檢查校準(zhǔn)證書（也是由制造商提供）。驗(yàn)證軟件還應(yīng)顯示校準(zhǔn)日期信息，這些信息通常存儲(chǔ)在每臺(tái)設(shè)備的內(nèi)存中。如果使用熱電偶，前校準(zhǔn)和后校準(zhǔn)都必須進(jìn)行。對(duì)于校準(zhǔn)是溯源至NIST （美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究院）的數(shù)據(jù)記錄儀，無需進(jìn)行前后校準(zhǔn)。

    第3步——確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)

    使用設(shè)備前檢查有無損壞。設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)含有這一檢查。如果沒有，有幾種方式可確保正常操作。例如，如果數(shù)據(jù)記錄儀存放在一起并準(zhǔn)備 “打包”（連續(xù)“滑動(dòng)窗”方式讀取讀數(shù)），只需將數(shù)據(jù)記錄儀收集的信息轉(zhuǎn)移到PC機(jī)上，然后與不同數(shù)據(jù)記錄器的讀數(shù)比較。如果記錄器沒有存放在-起，還有-種方法可以確認(rèn)它們的功能，即將記錄儀并排短時(shí)間放在-起來比較讀數(shù)。為了降低使用任何未經(jīng)校準(zhǔn)的設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)，可采用幾種方式來檢查校準(zhǔn)情況。
    測(cè)量讀數(shù)與正常值相差很大是出現(xiàn)問題的明顯跡象。如果環(huán)境保持穩(wěn)定，查看是否有化學(xué)污染影響了傳感器的測(cè)量結(jié)果。或者，如果記錄儀中斷，斷路等物理損壞可能就是原因。對(duì)于讀數(shù)偏離原因不太明顯的情況，無需將記錄儀送到校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室就可以進(jìn)行快速的精確性檢查，即只需將記錄儀與其他經(jīng)過校準(zhǔn)的（可溯源至NIST）數(shù)據(jù)記錄儀，或者溯源至NIST的儀器進(jìn)行比對(duì)。后，將任何可疑的
    記錄儀與認(rèn)可的參考標(biāo)準(zhǔn)（如冰浴或飽和鹽溶液環(huán)境）進(jìn)行比較，這是另外一種“健全檢查”。

    第4步——設(shè)置數(shù)據(jù)記錄儀

    在驗(yàn)證軟件中設(shè)置測(cè)試開始和停止時(shí)間、采樣時(shí)間間隔和記錄儀描述。
    延遲開始時(shí)間，確保有充分的時(shí)間進(jìn)行設(shè)置和放置所有的數(shù)據(jù)記錄儀，并且在數(shù)據(jù)采集開始前使恒溫恒濕試驗(yàn)箱保持穩(wěn)定。
    為所有數(shù)據(jù)記錄儀配置相同的開始和停止時(shí)間。開始/停止時(shí)間同步化將可以避免采集到無關(guān)數(shù)據(jù)。
    設(shè)定一個(gè)適合應(yīng)用的采樣時(shí)間間隔，一個(gè)典型的“安全”采樣時(shí)間間隔可能是每分鐘1次。
    為每臺(tái)數(shù)據(jù)記錄儀設(shè)置有一定含義的描述。例如，每臺(tái)數(shù)據(jù)記錄儀可以有一個(gè)ID編號(hào)，來描述其在恒溫恒濕試驗(yàn)箱中的位置。

    第5步一一放置數(shù)據(jù)記錄儀

    按照驗(yàn)證方案、圖表或網(wǎng)格狀將傳感器放置在恒溫恒濕試驗(yàn)箱中。可以對(duì)恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)部進(jìn)行拍照，顯示出記錄儀和產(chǎn)品的位置。如果使用的是探頭式傳感器（而不是內(nèi)置傳感器的記錄儀），-定要確保它們?cè)诤銣睾銤裨囼?yàn)箱內(nèi)與任何表面沒有接觸。此外，還要在恒溫恒濕試驗(yàn)箱之外放置一臺(tái)數(shù)據(jù)記錄儀，以監(jiān)測(cè)室外溫度，或是室外溫度和相對(duì)濕度同時(shí)監(jiān)測(cè)，否則可能會(huì)造成結(jié)果無效，因?yàn)橥獠繙囟扔袝r(shí)會(huì)顯著影響內(nèi)部性能。外面的數(shù)據(jù)記錄儀需要遠(yuǎn)離容易受溫度影響的區(qū)域，如外墻、發(fā)熱設(shè)備、靠近窗戶或高流量的區(qū)域。

    第6步一一定期檢查進(jìn)度

    好定期檢查試驗(yàn)結(jié)果，確保分布試驗(yàn)按預(yù)定計(jì)劃進(jìn)行。例如，典型的驗(yàn)證方案可能需要驗(yàn)證技術(shù)人員，確定恒溫恒濕試驗(yàn)箱內(nèi)溫度何時(shí)穩(wěn)定，或是在試驗(yàn)過程中檢驗(yàn)運(yùn)
    行情況。使用“扁平電纜（flatcable）”可在不影響恒溫恒濕試驗(yàn)箱的情況下定期檢查一臺(tái)記錄儀的數(shù)據(jù)。

    第7步一一檢索和存儲(chǔ)數(shù)據(jù)

    完成試驗(yàn)后，將數(shù)據(jù)從每臺(tái)數(shù)據(jù)記錄儀上傳輸?shù)絇C機(jī)上。定制文件名格式，方便查找文件，并與部署關(guān)聯(lián)起來。建議將軟件設(shè)置成自動(dòng)在文件名中包括以下信息：數(shù)據(jù)記錄儀的序列號(hào)、數(shù)據(jù)下載的時(shí)間和日期、數(shù)據(jù)記錄儀的用戶描述。大多數(shù)驗(yàn)證軟件都能提供防篡改的安全文件，以符合21 CFR （美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)）第11部分中FDA 對(duì)電子記錄的要求。每個(gè)文件必須是唯-標(biāo)識(shí)，使用戶能夠?qū)⒚糠荽蛴≥敵龅奈募c數(shù)據(jù)記錄儀中的原始文件對(duì)應(yīng)。

    第8步——報(bào)告結(jié)果

    可以采用幾種不同方式報(bào)告分布試驗(yàn)的結(jié)果：將所有數(shù)據(jù)記錄儀的文件可以繪制在一張圖表上，以顯示出恒溫恒濕試驗(yàn)箱不同部位的差別;或?qū)⑺凶x數(shù)和相關(guān)時(shí)間及日期的“原始數(shù)據(jù)”打印出來，以支持以上圖表;還可將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel，便于以后的報(bào)告。
    在報(bào)告中一定要明確數(shù)據(jù)記錄儀在每個(gè)位置記錄下的、和平均溫度。在某些情況下，將每個(gè)位置的平均動(dòng)態(tài)溫度包括進(jìn)來也很有價(jià)值，這個(gè)信息在確定恒溫恒濕試驗(yàn)箱中任何熱點(diǎn)或冷點(diǎn)時(shí)很有幫助，因?yàn)檫@些地方應(yīng)該放置連續(xù)監(jiān)測(cè)和報(bào)警傳感器。